秦二世和赵高当政后，重新修改法令，使秦始皇时本已十分严酷的法律更加残酷，群臣上下人人自危。二世又建造阿房宫，修筑驰道，赋税更重，兵役劳役没完没了。从楚地征来戍边的士卒，因雨误了行程，按律当斩！陈胜、吴广等人被逼造反。紧接着，崤山以东，英雄豪杰蜂拥而起，自立为王，反叛秦朝。

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　　李斯的长子李由是三川郡守，起义军进入三川地界，李由只是守城，并不迎击。朝廷中不少人纷纷议论――李由通匪。李斯心里很害怕，又把爵位俸禄看得很重，不知如何是好，就曲意阿谀二世，上书说：

　　贤明的君主，必将是能够全面掌握为君之道，又对下善于行使督责统治术的君主。对下严加督责，则臣子们不敢不竭尽全力为君主效命。这样，君主和臣子的职分一经确定，上下关系的准则也明确了，那么天下不论是有才德的还是没有才德的，都不敢不竭尽全力为君主效命了。这样，君主才能专制天下而不受任何约束，能享尽人生乐趣。贤明的君主，应该看清这一点！申不害说：“占有天下还不懂得纵情肆欲，这就是把天下当成自己的镣铐”。韩非说“慈爱的母亲会养出败家的儿子，而严厉的主人家中没有强悍的奴仆”。这是由于能严加惩罚的结果。所以商鞅的新法规定，在道路上撒灰者，要施以砍手！撒灰于道是轻罪，而加以重刑，才能避免重罪的发生。只有贤明的君主才能严厉地督责轻罪。轻罪尚且严厉督责，怎么会有重罪呢？所以百姓不敢犯法。所以，有道是：“帝王的统治术是简约易行的。”只有贤明君主才能这么做。只有严加督责，臣下才不会有异心，天下才能安定，天下安定才能有君主的尊严，君主有了尊严才能使督责严格执行，督责严格执行后，君主的欲望才能得到满足，满足之后国家才能富强，国家富强了君主才能享受得更多。所以督责之术一确立，君主的任何欲望都能满足了。群臣百姓想补救自己的过失都来不及，哪里还敢图谋造反？像这样，就可以说是掌握了帝王的统治术，也可以说了解了驾驭群臣的秘诀。即使申不害、韩非复生，也自叹弗如了。

　　秦二世看了李斯的奏折后，非常高兴。于是更加严厉地实行苛政，公然宣称：向百姓收税越多，越是贤明的官吏。二世说：“像这样才可称得上善于督责。”路上的行人，有一半是犯人。在街市上每天都堆积着刚被杀死者的尸体！而且杀人越多的官员，越是忠臣。

　　赵高担任郎中令后，为报私仇杀了很多人。唯恐大臣们在上朝奏事时向二世揭露他，就劝二世道：“天子之所以尊贵，就在于大臣只能听到他的声音，而不能看到他的容颜，所以才自称为‘朕’。况且陛下还很年轻，未必什么事情都懂，若坐在朝堂上，奖惩有不当之处，就会把自己的短处暴露给大臣，从而降低圣上的威望。陛下不妨深居宫中，与我等大臣在一起，当有人把奏折呈上来，我们再认真研究，然后从容决策。这样天下人自然称您为圣君了。”二世从之，从此不再上朝接见大臣，深居在宫禁之中。赵高终日在皇帝身边侍奉，一切公务均由赵高决定。

　　对此，李斯深感不安。赵高知道后就找到李斯说：“函谷关以东盗贼蜂起，如今皇上却加紧修建阿房宫，搜集狗马等玩物。我想劝谏，但我职位卑微，说也没用。看来还要您德高望重的丞相出面劝谏才行”。

　　李斯说“确实是这样，我早就想说话了。可是现在皇帝不临朝听政，常居深宫之中，我虽然有话想说，又不便让别人传达，想见皇帝却又没有机会。”赵高对他说：“您若真想劝谏，让我替你安排，只要皇上一有空闲，我立刻通知你。”

　　于是赵高趁二世与美女娱戏最上劲的时候，派人告诉李斯说：“皇上正有空闲，可以进宫奏事。”丞相李斯马上进宫求见，接连三次都是这样。二世非常生气地说：“我平时空闲的日子很多，丞相都不来。每当我入寝休息时，丞相就来奏事。丞相是瞧不起我呢？还是以为我鄙陋？”赵高乘机说：“您这样说话可太危险了！沙丘的密谋，丞相是参与了的。现在陛下您已是皇帝，而丞相的地位却没有提高，显然，他的意思是想割地封王呀！如果皇帝您不问我，我还不敢说。丞相的大儿子李由担任三川郡守，楚地强盗陈胜等人都是丞相故乡邻县的人，因此他们才敢公开横行，经过三川时，李由只是守城而不出击。我曾听说他们之间有书信来往，但还没有调查清楚，所以没敢向陛下报告。更何况丞相在外，权力比陛下您还大呢！”

　　二世认为赵高的话没错，想法办丞相，但又担心情况不实，就派人去调查三川郡守与盗贼勾结的具体情况。李斯知道了这个消息，心生恐惧。他知道这是赵高对他进行陷害，于是着手进行反击。但又无法见到二世，只能上书揭发赵高：

　　“我听说，臣子比肩君主，没有不危害国家的；妻妾比肩丈夫，没有不危害家庭的。现在赵高擅自掌握赏罚大权，和皇上没有什么两样，这是非常危险的。从前司城子罕当宋国丞相，自己掌握刑罚大权，用威权行事，一年之后就劫持了宋国国君，篡夺了王位。田常当齐简公的臣子，爵位高到全国无人与他相匹敌，自家的财富和国家的一样多，他行恩施惠，下得百姓爱戴，上得群臣拥护，暗中窃取了齐国的权力，在厅堂里杀死了宰予，又在朝廷上杀死齐简公，这样，就完全控制了齐国。这是天下人都知道的。现在，赵高有邪辟过分的心志和险诈叛逆的行为，就如同子罕当宋国丞相时的所作所为；私人占有的财富，也正像田常在齐国那样多。他一并使用田常、子罕的叛逆方式而又窃取了陛下您的威信，他的心志就如同韩玘当韩安的宰相时一样。陛下你不早打算，我担心他迟早会发动叛乱啊。”

　　二世看完李斯的奏折后，叫来李斯，说：“这是什么话？赵高原本是个宦官，他绝对不会因处境安逸就为所欲为，也不会因处境危险就改变忠心。他品行廉洁，一心向善，靠自己的努力才得到今天的地位，因忠心耿耿才被提拔，因讲信义才保住禄位，我确实认为他是贤才，而你怀疑他，这是什么原因？我年纪轻轻就失去了父亲，没什么知识，不知如何管理百姓，而你年纪又大了，所以才依靠赵高。我不把国事托付给他，那又用谁呢？况且赵高为人精明廉洁，忠心竭虑，下能了解民情，上能顺适我意，请你不要乱怀疑。”

　　李斯说：“并非如此。赵高从前是卑贱的小人，并不懂道理，贪得无厌，求利不止。现在地位仅次于陛下，但他追求权势的欲望，绝无止境，所以我说是很危险的。”

　　二世对赵高深信不疑，视其为心腹，他很担心李斯杀掉赵高，就暗中把这些话告诉他。赵高说：“丞相现在只怕我赵高一个人啊！我死之后，他就可放手干田常所干的那些事了。”二世说：“好，我把李斯交给你这郎中令查办了！”

　　李斯被捕下狱，他的宾客和家族男女老少全部被关进大牢。李斯被戴上沉重的镣铐、枷锁，仰天长叹：“可悲啊！无道的昏君，我竟然还为他出谋划策！从前夏桀杀死关龙逢，商纣杀死王子比干，吴王夫差杀死伍子胥。这三个大臣，难道不忠吗！然而难免一死！如今二世的暴虐无道，远远超过桀、纣、夫差，我死期不远矣！但我坚信，我死后不久，朝廷所在地，就会变成野生糜鹿游嘻的地方啦！”

　　当二世派人到三川郡调查李由时，项粱已将他杀死。使者返回，赵高非常高兴，认为死无对证，就编造了一整套李由谋反的罪状，逼李斯承认是共谋。开始李斯矢口否认，赵高令人对他进行轮番拷打。李斯最终不能忍受酷刑的折磨，屈打成招。

　　李斯之所以不自杀，是因为他认为，自己又对秦国立有大功，确实没有反叛之心，希望能上书为自己辩护，二世会醒悟过来并赦免他。于是李斯在监狱中上书说：

　　“我担任丞相三十多年，我到秦国时，国土不过千里，士兵不过几十万。我施尽自己的微薄才能，小心谨慎地执法，任用英勇善战者为官，提高他们的地位，给他们很高的爵位和俸禄，终于兼并六国，拥立秦王为天子――这是我的第一桩罪。秦国的疆域辽阔，我还要在北方驱逐胡人，在南方平定百越，不断增加秦的国力――这是我的第二桩罪。尊重大臣，提高他们的爵位，巩固他们同秦王的亲密关系――这是我的第三桩罪。修建宗庙，以彰显皇上的圣明――这是我的第四桩罪。统一法律，统一度量衡和文字，以树立秦朝的威名――这是我的第五桩罪。修筑驰道，兴建游观之所，以显示皇帝的崇高――这是我的第六桩罪。扩大生产，减轻赋税，让皇帝赢得民心――这是我的第七桩罪。像我这样的罪大恶极者，早就应该处死，但是，皇帝希望我竭尽所能，才得以苟活至今，希望陛下明察。”

　　奏书呈上之后，赵高看罢，丢在一边，冷笑道：“囚犯还想上书？笑话！”赵高派门客数批，扮成御史、谒者、侍中，轮流审问李斯。李斯以为是皇帝派人来最后核实案情，便全部翻供。赵高让人再狠狠地拷打他。如此反复多次，李斯再不敢轻意翻供。当二世真的派人来验证口供时，李斯以为还和以前一样，老老实实在供词上画押，承认了自己的罪状。赵高把李斯的供状呈给皇帝，二世高兴地说：“没有赵君，我几乎被丞相出卖了”。于是下令处死李斯并灭三族。

　　公元前208年7月，李斯在咸阳街市被腰斩。李斯被押出监狱时，跟其次子说：“我想和你再牵着黄狗出上蔡东门去追逐野兔，如今已成梦想矣！”于是父子二人相对痛哭，这时离秦始皇去世刚好两年。